段曦

【行业】从业者亲述：环虫腈从开发到上市背后的曲折故事-世界农化网

（本图为广告，与文章无关）
本文主要讲述作者在跨国公司的一段工作经历，分享他上世纪90年代参与发现和开发地昔尼尔（试验代号CGA-181893，通用名环虫腈（Dicyclanil）并使之商品化（商品名CLiK）的曲折故事。通过作者的讲述，我们可以更加直观和具体的了解跨国公司一个新产品上市所经历的种种，对我们自主创新和产品定位以及营销方面或许都会有一定的启发。




还有一个重要的不同点：灭蝇胺是高度水溶性的化合物，而CGA-183893却不然。这似乎也是CGA-183893的一个非常有前途的特性，这也是为什么那些年我们需要对汽巴嘉基动物保健部门的灭蝇胺业务进行更新。


门也上市了TRIGARD杀虫剂，用来防治蔬菜潜叶蝇和蘑菇蝇。




造者。
化学部门合成了多种类似物，但是CGA-183893一直是最有效的一个，而且最终被选定做进一步测试。
位于澳大利亚肯普斯河研究中心的同事进行的首次在体试验发现CGA-183893对绿头蝇有非常好的效果，对绵羊进行的标准化贴片测试（人工染虫后的在体试验）发现CGA-183893对羊毛蝇蛆症的预防可长达20周，几乎是灭蝇胺以及之前测试过的其它任何物质（包括伊维菌素）的两倍长。进一步的模拟淋雨试验发现，淋雨没有明显缩短CGA-183893的保护期。
不用说，澳大利亚的同事们对CGA-183893充满热情，因为绿头蝇的预防是澳大利亚那些年最大的单个体外寄生虫杀虫剂市场（有超过一亿只绵羊）。我们是市场领跑者（VETRAZIN和基于二嗪磷的几个产品），而且我们预料到这个领跑者角色会受到竞争对手的挑战。
5、CGA-183893的不利消息
通过进行饲喂鸡的在体杀幼虫试验没有给出确定性结果：具有一定的药效，但是不如离体实验所期望的结果那么好。那些年，我的第一位老板Walter Hausemann在进行临床前的在体试验，我还记得他是如何努力想获得所期望的结果，但是并没有成功。原因是CGA-183893不溶于水，它被试验动物吸收进入血液并在动物组织内分布，但是比灭蝇胺更容易被动物代谢，其主要代谢产物没有杀幼虫活性。因此，母体化合物在动物粪便中的浓度没有期望的那么高，对苍蝇的控制效果就没有比灭蝇胺更好。
重要的是基于CGA-183893的新的家禽饲喂型杀幼虫剂可能达不到比现有的LARVADEX更好的效果。新产品唯一的优点是不产生三聚氰胺残留，不会有莠去津类似物的潜在问题。这个唯一的优点使得进一步投资进行新产品开发变得值得怀疑。
据我们所知，CGA-183893对寄生虫的作用方式很有可能与灭蝇胺相同，因此可能会产生交互抗性。1980年代末期，已经发生过LARVADEX在家禽饲养场因为对灭蝇胺产生抗性而导致防治家蝇失败的教训。针对抗性家蝇，用CGA-183893进行的试验证明了交互抗性的存在。
因此，我们不得不假定CGA-183893与灭蝇胺对绿头蝇也存在交互抗性。那些年，绿头蝇对灭蝇胺的田间抗性还未见报道，在澳大利亚和新西兰高强度使用十年竟没有抗性报道，这一点已经是令人惊奇的了。我们相信抗性的出现只是时间问题，因为绿头蝇在这些国家已经对之前使用过的几类杀虫剂（主要是有机磷酸酯类和有机氯）都产生了强烈抗性。很明显我们还不知道绿头蝇对灭蝇胺的抗性是个例外。目前，灭蝇胺上市几十年之后，无论在澳大利亚、新西兰还是欧洲，虽经过大量使用，绿头蝇对灭蝇胺仍然没有明显的抗性。其中的原因尚未完全清楚。
另一个坏消息就是，作物保护部门表明他们没有兴趣继续开发CGA-183893。这就意味着动物保健部门必须独自负担CGA-183893的毒理试验和生产工艺开发费用，在当年需要一千万美元，超过总开发成本的50%。
我们没有开发CGA-183893作为杀跳蚤剂的潜力。原因是当年已经有CGA-184699（另一种IGR）被作为杀跳蚤的最佳候选物，就是后来的虱螨脲，即PROGRAM和SENTINEL的有效成分。
6、1989年，CGA-183893被冷藏
198 9年4月我到澳大利亚出差，与澳大利亚的同事商谈CGA-183893下一步的工作，以及其他研究项目。当时，由于上述的原因我们已经确定没有兴趣开发CGA-183893作为养禽厂的家蝇防治剂（即取代LARVADEX或NEPOREX）， 而且作为饲喂剂防治牛和猪的粪家蝇也行不通。这对项目的未来有严重的影响。
新的绿头蝇防治剂主要是为了澳大利亚和新西兰市场，在日本和美国没有潜力，而美国、日本和欧洲是那些年我们优先考虑的市场。防绿头蝇产品在英国和爱尔兰也有潜力，但是那些年在这两个国家防绿头蝇产品的市场还处于不温不火的状态。
我清楚不管澳大利亚方面有多强的热情，都不足以让我们的管理部门去促进项目的开发。我预料到该项目可能会被中断，是下一次“新产品线评审会议”上最终要发生的。但是，让我吃惊的是，CGA-183893没有被枪毙，而是被冷藏，而通常在此情形下被枪毙是必然的。
这就意味着不会再对它展开进一步实质性的研究，但是当市场开发出现重大变化时，CGA-183893的开发工作可能被重启。
7、1992年秀域官网，重新启动CGA-183893项目
正如在跨国公司内部经常发生的一样，1991年4月的一次重大重组把我从圣欧班的平静的田园诗般的研究部门调到了巴塞尔总部的环境极度活跃的市场部。在此，我成了家畜体外寄生虫国际产品经理。这就是说我接管了现有的防治绿头蝇的所有产品的全球销售责任，这些产品包括VETRAZIN和各种基于二嗪磷的制剂产品（即NEOCIDOL和TOPCLIP）。
在CGA-183893被冷藏的三年内，VETRAZIN的销售增加强劲。澳大利亚多雨的气候加上高价的羊毛，使得对VETRAZIN需求增加。而在英国，新上市的用于泼洒的VETRAZIN产品销售业绩也很好，这得益于日益增加的公众对使用有机磷进行绵羊药浴的批评，而有机磷是那些年防绿头蝇产品的领导者。事实上，VETRAZIN在上述国家以及新西兰和爱尔兰等国家成了汽巴嘉基的头号产品，得到同事们的支持，我们开始游说管理部门重新启动CGA-183893项目。
1992年9月，我离开巴塞尔到澳大利亚逗留三个月，去支持我们澳洲同事的一些本地项目，这是对我作为产品经理的训练。在那里我接到了我的老板从巴塞尔打来的电话，向我要“弹药”，就是解冻CGA-183893项目栗雅馨，并在下一次管理委员会的会议上进行讨论。
幸运的是，我的电脑文件都从巴塞尔带到了悉尼，因此我可以准备一份陈辞给我的老板，以便他再提交给巴塞尔的管理部门（他本人也是成员之一）。由于没有关于CGA-183893的新资料，我也没有鼓吹它的市场价值来迎合管理部门的胃口。但是与三年之前相比，我们的管理部门用更长远的眼光觉察到了绿头蝇产品的市场潜力，他们最终同意重启GA-183893项目。
回到巴塞尔，CGA-183893成了我的主要工作之一。那些年在汽巴嘉基，新产品项目（NPPs）是由新产品组（NPTs）两个经理负责的。一个是负责所有技术事项的开发经理，一个是负责所有销售事宜的产品经理。不久之后，Hariolf Schmid作为巴塞尔的产品经理加盟我们，成为我在CGA-183893和其它产品的新产品组的合作伙伴，我们在之后的几年里一直分担挑战。另有制剂经理（Walter Oechslein）和产品登记经理（Gerhard Hool）支持我们的新产品组的工作。
我们一开始开发两个制剂：用于药浴、喷雾和喷射的可分散粒剂，以及泼洒剂（pour-on）。可分散粒剂在农业上已有广泛应用，它比可湿性粉剂或液体浓缩剂（liquid concentrate）有更多优势。那些年，浓缩剂用于药浴、喷雾和喷射占绿头蝇防治的90%以上市场，但是泼洒制剂也逐渐被接受。因此，在这两个方向进行制剂研发工作才有意义。一个是液体浓缩剂（用于药浴、喷雾和喷射），主要在澳大利亚和新西兰销售；另一个是直接使用型（ready-to-use）泼洒剂主要在英国和爱尔兰销售，并于近期在澳大利亚上市。
Walter是我们的制剂专家，他很快就意识到用CGA-183893做出传统的泼洒型液体制剂是不容易的。他有了个伟大的想法，把CGA-183893做成悬乳剂（suspo-emulsion）。就是将水不溶性的CGA-183893悬浮在亲脂性载体中，然后将亲脂性载体悬浮于水中。这种剂型已经在人类的化妆品中广泛应用，那么就没有特别的理由不能用于绵羊身上。一旦产品被用到绵羊毛上刘喆莹，亲脂性载体会溶解到天然的羊毛脂中并释放出CGA-183893的小颗粒，绿头蝇的幼虫接触到羊毛脂就会被CGA-183893杀死进包网。这种制剂的另一个优点就是制剂中含有90%以上的水而不是有机溶剂。但是，这只是理论设想，还需要实践和实际使用效果来证明，与此同时，CGA-183893获得了它的英文通用名：dicyclanil。
8、确定Dicyclanil的市场定位
如前所述，Dicyclanil的开发是为了维护我们的绿头蝇防治市场，而那些年绿头蝇防治是使用基于二嗪磷的一些廉价产品（如TOPCLIP和ENOCIDOL）以及基于灭蝇胺的较贵产品（VETRAZIN）。但是我们不想用Dicyclanil对这些产品进行同类残杀，尤其是VETRAZIN，或者保持最低限度的同类竞争。关键问题是，新的Dicyclanil产品必须拥有多好的效果才能证明其价格优势足以创造出一个新市场，并以此降低对VETRAZIN的竞争。
障碍已经被设置的很高，因为VETRAZIN的标签声明它对羊毛蝇蛆症有12周的保护作用而且已经是产品领袖。我们确信Dicyclanil可提供长达20周的保护作用，即在绿头蝇发生地区可提供整季节保护。但是季节的长短取决于天气状况，各地不同，即使同一地方每年也不同。在某些极端气候条件下，绿头蝇危害季节可超过20周，超出了Dicyclanil的保护能力。而且我们还不知道Dicyclanil的实际抗雨水冲刷能力有多强。因此，在多数国家的标签上承诺整季节保护似乎难以达到。最后我们决定在标签上显示Dicyclanil在任何地方均可提供至少长达16周的保护。
为达此目的，我们必须进行剂型和剂量试验。但是，安全性（尤其是在羊毛内的残留）和产品收益率对剂量有限制作用，我们不能随心所欲地因剂量提高价格以保持产品收益率。我们相当自信的认为，通过药浴或喷射方式使用该产品可以达到好的效果并保证高收益率，但是远不如泼洒更为乐观。我们知道使用VETRAZN泼洒处理对绿头蝇的防治期比用它进行药浴或喷射要短2-4周。
幸运的是，用Dicyclanil泼洒制剂进行的试验令人鼓舞，Walter的悬乳剂似乎很奏效。同时我们还发现，一旦泼洒使用之后，确实能抗雨水冲刷，而且Dicyclanil的分布遍及羊毛，但是其分布离使用部位不远且分布速度较慢。因此，我们转向采用动力枪并配上适当的喷嘴喷到绵羊身上，以保证绵羊毛表面在喷洒时直接被覆盖的程度比泼洒更强。
和往常一样，我们又遇到了难以预料的困难。首次进行的可分散粒剂实际试验令人失望一妻当关，无论我们投入多少Dicyclanil粒剂到药浴液中或者喷射溶液中，药液中的Dicyclanil浓度都无法达到足以保证16周的对羊毛蝇蛆症的防护期限。原因是Dicyclanil粒剂从药液中沉降到底面，为了克服这个缺点，则需要对药液进行不断的搅拌，这对很多农民来说是不易做到的。
不幸的是，针对绿头蝇发生的整个季节，实验必须经过差不多六个月才能完成。改变试验参数就意味着要等到下一季才能进行试验。最后我们决定不能在可分散粒剂标签上声明16周的保护期限，只能放弃它，转向喷洒方法（spray-on）。
对我们澳大利亚和新西兰的同事而言，做出这个决定是很难的。因为药浴和喷射方法在当时还是很流行的方法，而且替代方法就是喷洒（spray-on）或者无公主耍心机。这一点加上喷洒制剂的良好试验结果说服了直接参与该项目的所有人，大家一致同意将所有鸡蛋都放在同一个篮子里。
9、从Dicyclanil到CLiK, 剑走偏锋
与此同时怒剑狂花，我们给Dicyclanil取了一个商品名: CLiK，是由我们澳大利亚的同伴提出的，并立即被所有人接受。这个商品名是汽巴嘉基多年前为了其他的目的而注册的，因为那首著名的澳洲歌曲《剪羊毛》（Click go the shears），因此每个人都喜欢这个商品名。
但是我们必须说服巴塞尔的管理层，仅仅继续使用喷洒（spray-on）配方不会降低产品的市场潜力。每年我们都要在新产品投资联合审查会议上“捍卫”这个项目，在此会议上，所有的新项目都提交给管理委员会，由管理委员会决定保留哪些项目，放弃哪些。
为了理解这一挑战，我们有必要了解自上世纪80年代末以来，汽巴嘉基的管理层就把开发新产品的重点放在了所谓的“三组合”上，即美国、欧盟和日本。最优先考虑的是宠物，不容怀疑的原因是：这个市场具有最大的增长潜力，而汽巴嘉基在这个市场上几乎是空白，这个市场利润比牲畜市场更高，而且用于猫或狗的产品开发比牲畜更便宜(如不需要进行食品残留研究)。
在那之前，大多数的农用化学品跨国公司都忽视了宠物市场的创新，很少有真正适合猫和狗的产品（后来很快改变了）。此外，畜牧业是非常依赖天气的柴九，我们的管理层听够了因为天气的原因销售情况比预期的要糟糕这样的消息。他们认为，宠物产品比牲畜产品更容易预测，因为它们不会受天气影响，至少比家畜产品更少的依赖于天气。佛山照明节能灯
与此同时我们来到了20世纪90年代中期九星天辰决，汽巴嘉基动物保健部门在那时刚刚经历了迄今为止最大的成功故事，即在美国推出了PROGRAM（虱螨脲），这是第一个每月一个药丸就能预防狗跳蚤的产品，它取得了巨大的成功。它是公司内部口号“大处着眼（THINK BIG）”在相应的广告投资中得到的证实。
因此，我们的管理层现在习惯于听到亿元级别的销售潜力，当我们谈论的销售潜力仅有几千万美元，这听起来对他们来说有点无聊。正如你们所注意到的，我们对CLiK没有足够的“大处着眼”。
他们关心的另一个关键问题是如何预防CLiK对VETRAZIN市场的蚕食。在PROGRAM取得巨大成功以后，管理层对花费数百万美金仅仅是为了用CLiK来代替VETRAZIN不感兴趣。就像之前提到的我们可以用“新细分（new-segment）”战略来销售它，由于CLiK几乎可以整个雨季里保护绵羊，因此它的优势值得嘉奖并开创一个新的阶段。
我们还推测，CLiK甚至可能会提高VETRAZIN的销量而不是蚕食它的市场。这是因为很多人买的是中端的产品，仅仅因为他们既不是最昂贵的也不是最便宜的，而其他的产品特点几乎是无关紧要的。直到现在，他们都不怎么购买VETRAZIN，因为它是所有选择中最昂贵的，但是一旦CLiK上市，它将是最昂贵的，那么人们将会选择VETRAZIN，因为它不是最贵的了。出乎意料的是，我居然说服了管理层，CLiK生存了下来。
关系未来产品成功的一个关键问题是价格。从用户的角度来看，产品的优势可以证明溢价的合理性，但是溢价越高，初期的销售额就越低，那么它达到最高销售的时间也就越长。正如我已经提到的，CLiK作为一种预防羊毛蝇蛆症功效取决于对绵羊体表的覆盖：直接处理的表面积越大，效果越好。但随着绵羊年龄的增长，身体表面的增加并不是线性的，事实上，身体表面的增长比体重或年龄都要慢。这意味着，如果你需要100块来处理一只25公斤的羊羔，那么你不需要200块来处理一只50公斤的母羊，这是因为50公斤母羊的身体表面积小于25公斤羊羔身体表面积的2倍。根据绵羊身体表面积而不是体重来调节剂量，对用户而言就是处理50公斤的母羊所需要的剂量不是25公斤羊羔的二倍，仅仅多50%的剂量而已。换句话说艾菲迪克 ，用CLik处理羊羔是相当贵的，而处理一头母羊却没那么贵。这就使CLiK不至于太贵，而且同时保持我们向管理委员会承诺的利润，让这个新产品对他们更有吸引力。
正值此时，汽巴嘉基与山道士（Sandoz）合并诞生了诺华（Novartis），但这并没有对Dicyclanil或CLiK的发展产生影响。
10、做好上市的准备
产品登记方案于1996年前后完成，并在澳大利亚和新西兰首次提交。我对这次上市的贡献之一就是为这个新产品创作了标签。那个时候，我受到了来自管理层的很大压力，要求要让所有产品符合消费者的喜好。例如：在视觉上更有吸引力并且少一些技术上的术语。的确，在那之前，所有公司销售的大多数动物健康寄生虫药都相应地被设计包装成“化学药品”或“药物”，它们的图形和颜色相当枯燥和低调，基本没有使用图片（动物或风景），且大多数标签都是“三色”：黑色、白色和另外一种颜色。
其他同事已经开始改进与一家小型瑞士包装公司合作的牲畜产品标签。初稿是诺华公司的2种成功的杀虫剂FASINEX和ENDEX，看起来很不错。我们也想改进，因此我与该公司签约制作CLiK和VETRAZIN的新标签。这部分工作证明是非常令人愉快的，它比大多数生物或化学研究要便宜得多，而且很快就看到了效果。我在包装公司的合伙人是一个非常能干、非常有效率而且非常漂亮的年轻女士。在那段时间里设计的标签仍然沿用至今，没有重大的修改。
11、1998年，其他挑战
在1998年3月，我们组织了一个研讨会，准备推出CLiK，并与主要来自澳大利亚、新西兰、英国、爱尔兰和南非等国家的同事一起制定营销策略。我们在阿勒斯海姆的一家小酒店里呆了五天，这是一个靠近巴塞尔的村庄，我们在那里讨论并进一步明确了CLiK的“新细分”战略。
这是我在诺华公司最后一次为CLiK做贡献。不久之后，我离开公司，成为一名独立顾问。因此，我错过了那年秋天CLiK在新西兰的首次上市。任明廷尽管已离开诺华公司，但我发表了一系列在几个国家进行的大量的对CLiK田间试验的科学论文。在接下来的两年中，有五篇这样的论文发表在澳大利亚和英国的兽医杂志上。
这对于诺华动物保健公司的兽医驱虫剂来说也是全新的。而其他跨国动物保健公司也跟着采取了发表大量的科学论文大力支持新产品上市的策略。诺华动物保健公司和以前的汽巴嘉基动物保健公司曾经还将科学出版作为第三或第四优先处理的事项。事实上，直到那个时候，许多管理人员都没有看到发表科学论文来支持新产品的好处，而且认为出版论文基本上是浪费时间，为了让一些研究人员高兴他们可以容忍，但肯定不鼓励。事实上，我在诺华那么多年(1985-1991年在研发部，1991-1998年在市场部)从来没有写过科学论文。我从来没有被要求去做而且真的没有时间去做。在那些年里，我的大多数同事都是如此。
当我在16年后写完这些回忆的时候，Dicyclanil已经成为了诺华动物保健在世界范围内的头号绿头蝇防治产品。在澳洲和新西兰地区以及欧盟，它仍然是预防绿头蝇产品中的劳斯莱斯。与此同时，诺华推出了一种与氟虫脲的复配产品(CLICK PLUS)来增加对羊虱的防治功效，并为不需要超过11周保护的农民提供一种低含量的CLiK (CLiKZIN)。正如我们20年前所预料的那样，竞争对手已经利用仿制的灭蝇胺推出了许多品牌。
我们想当然地认为，我们的竞争对手迟早会发现新的防治绿头蝇的有效成分，与Dicyclanil一样甚至更好，但这并没有发生，取而代之的是，只有一些相当古老的活性成分(例如，多杀菌素和伊维菌素)被引入，它们并不是真正的创新，当然也不优于Dicyclanil。我个人的看法是，这是因为在过去的二三十年里，大多数跨国动物保健公司都把他们的研发工作集中在新的宠物寄生虫药上，而忽视了对牲畜市场的投资。
其结果是，目前在拥挤的宠物寄生虫药市场上的创新非常强大，但在牲畜寄生虫市场上几乎没有任何创新，越来越多地依赖于数量逐渐减少的活性成分。与我们在那些年的假设相反，在大多数市场许多其他的可供选择的绵羊皮肤蝇蛆病预防措施被意外终止，无论是出于安全原因(有机磷、合成除虫菊酯)，还是因为抗性问题(例如苯甲酰苯基脲)。
同时也违背了那些年我们对灭蝇胺和Dicyclanil抗性的设想，尽管两种药物被大量使用，但却没有产生抗性问题。因此，目前灭蝇胺和Dicyclanil在这些市场的控制地位几乎没有受到挑战。这是我们此前都没有预料到的事情。
来源:《中国农药》第八期，杨田甜 编译